Scope: Part II Substantial Modification This Part II Substantial Modification includes updated Subject Information Sheet and Informed Consent Form for adults, from version 1.2 dated 12 June 2024 to version 2.0 dated 14 November 2024, and updated Patient Study Guide, from version 1.0 dated 11 June 2024 to version 2.0 dated 15 November 2024, both updated with Clinical Study Protocol version 4.0 dated 29 October 2024. Furthermore, as discussed with EC on 5 September 2024, French Principal Investigator Pr Fesler has passed away a few months ago and has been replaced by Pr Roubille at site CHU de Montpellier. In an email dated 5 September 2024, EC has confirmed being aligned with question 3.13 of EMA’s Q&A v6.9 dated July 2024 which stipulates: "In exceptional cases, due to unforeseen urgent circumstances (e.g. principal investigator has become seriously ill, incapacitated or has died), the principal investigator can be replaced without awaiting prior authorization. The sponsor must ensure that significant trial-related duties can be performed by appropriately qualified persons of the study team. The sponsor should submit the SM part II without undue delay and clearly indicate in the cover letter that this is an urgent SM together with appropriate justification." Therefore, the site initiation visit will occur in parallel of the assessment of this substantial modification and the site might be activated before receiving the final decision of this substantial modification. Please find enclosed to this application Pr Roubille’s CV and Declaration of Interest, as well as Site suitability form updated to reflect the change of Principal Investigator. CTIS section “Trial Sites” have also been updated to reflect this change of Principal Investigator. Moreover, the document named “Compliance on the collection use and storage of biological sample” has been updated from version 1.0 dated 27 December 2023 to version 2.0 dated 8 November 2024 in order to comply with the master English version of the document and to take into account monthly pregnancy tests performed for women of childbearing potential until 4 weeks after the End of double-blind treatment visit as requested by French competent authority on 23 May 2024 as part of the initial submission. Scope : Part II Non-Substantial Modification With this application we would like to inform You also about the following non-substantial modifications: As discussed during several emails with EC on 30 August 2024, the documents related to the additional sites of Prof. VRTOVSNIK and GUERROT have been submitted as part of Substantial Modification No. 1 and have been approved by EC on 28 August 2024. However, AstraZeneca have missed to add these 2 additional sites in CTIS section “Trial sites”. As agreed by EC in an email dated 30 August 2024, AstraZeneca has updated CTIS to add the contact details of these 2 additional sites. Protocol No. D6972C00003 EU CTR No. 2023-506457-38 Page 3 of 3 Documentation to support above-mentioned substantial modification is enclosed in application dossier. We trust that this application is in order, however, should you require any further information please do not hesitate to contact me using the contact details provided below. Sincerely,

Portée : Modification substantielle de la partie II Cette modification substantielle de la partie II comprend une fiche d'information sur le sujet mise à jour et un formulaire de consentement éclairé pour les adultes, de la version 1.2 du 12 juin 2024 à la version 2.0 du 14 novembre 2024, et un guide d'étude du patient mis à jour, de la version 1.0 du 11 juin 2024 à la version 2.0 du 15. Novembre 2024, tous deux mis à jour avec la version 4.0 du protocole d'étude clinique du 29 octobre 2024. Par ailleurs, comme discuté avec EC le 5 septembre 2024, le chercheur principal français Pr Fesler est décédé il y a quelques mois et a été remplacé par le Pr Roubille sur le site du CHU de Montpellier. Dans un e-mail daté du 5 septembre 2024, EC a confirmé s'aligner sur la question 3.13 des questions-réponses v6.9 de l'EMA datées de juillet 2024, qui stipule : "Dans des cas exceptionnels, en raison de circonstances urgentes imprévues (par exemple, le chercheur principal est tombé gravement malade, est frappé d'incapacité ou a décédé), l'investigateur principal peut être remplacé sans attendre une autorisation préalable. Le promoteur doit veiller à ce que les tâches importantes liées à l'essai puissent être accomplies par des personnes dûment qualifiées. équipe d’étude.Le promoteur doit soumettre le SM partie II sans retard injustifié et indiquer clairement dans la lettre d'accompagnement qu'il s'agit d'un SM urgent accompagné d'une justification appropriée. " Par conséquent, la visite d'initiation du site aura lieu parallèlement à l'évaluation de cette modification substantielle et du site. pourrait être activé avant de recevoir la décision finale de cette modification substantielle. Veuillez trouver ci-joint le CV et la déclaration d'intérêt du Pr Roubille, ainsi que le formulaire d'adéquation du site mis à jour pour refléter le changement de chercheur principal du CTIS. a été mis à jour pour refléter ce changement du chercheur principal. Par ailleurs, le document intitulé « Conformité à la collecte, à l'utilisation et au stockage d'échantillons biologiques » a été mis à jour de la version 1.0 du 27 décembre 2023 à la version 2.0 du 8 novembre 2024 afin d'être conforme à la version principale anglaise du document. et de prendre en compte les tests de grossesse mensuels réalisés pour les femmes en âge de procréer jusqu'à 4 semaines après la visite de fin de traitement en double aveugle comme demandé par l'autorité française compétente le 23 mai 2024 dans le cadre de la soumission initiale. Portée : Partie II Modification non substantielle Avec cette application, nous souhaitons également vous informer des modifications non substantielles suivantes : Comme discuté lors de plusieurs courriels avec EC le 30 août 2024, les documents relatifs aux sites supplémentaires du Prof.VRTOVSNIK et GUERROT ont été soumis dans le cadre de la Modification substantielle n°1 et ont été approuvés par la CE le 28 août 2024. Cependant, AstraZeneca a omis d'ajouter ces 2 sites supplémentaires dans la section « Sites d'essai » du CTIS. Comme convenu par EC dans un courriel daté du 30 août 2024, AstraZeneca a mis à jour le CTIS pour ajouter les coordonnées de ces 2 sites supplémentaires. Protocole n° D6972C00003 CTR UE n° 2023-506457-38 Page 3 sur 3 La documentation à l’appui des modifications substantielles mentionnées ci-dessus est jointe au dossier de candidature. Nous espérons que cette candidature est en règle, cependant, si vous avez besoin de plus amples informations, n'hésitez pas à me contacter en utilisant les coordonnées fournies ci-dessous. Sincèrement,