Altogether, the clinical data with PSMA-targeted radioligands, including those paring with actinium 225, support the anticipated benefit for the study participants with advanced prostate cancer in ACCEL. The anticipated risk of exposure with [Ac-225]-PSMA-62 are expected to derive chiefly from the delivery of radiation to normal tissue based on the biodistribution of the study drug and the low levels of PSMA expression in healthy tissues such as the liver, spleen, proximal tubules of the kidney and the salivary and lacrimal glands. Preclinical data with [Ac-225]-PSMA-62 has shown no off-target safety effects and biodistribution studies have shown rapid uptake in the kidney followed by rapid renal clearance, and clearance from all other normal organs (see IB Section 7.1). The toxicities likely to be observed based on existing literature with other similar [Ac-225]-PSMA small molecule radioligands are detailed in Section 7.3 of the IB. These risks are mitigated by periodic/ad hoc data reviews that ensure adequate prevention, identification and management of adverse events associated with PSMA radioligands. The overall risk/benefit assessment is included in the attached Protocol version 3.1, Section 1.3 and in the IMPD_E-S, section 2.4.6. The clinical trial does not include auxillary medicinal products or use of medical devices or in vitro devices. The clinical trial is not considered by the sponsor to be a low-intervention clinical trial. The clinical trial has no orphan designation. The clinical trial is not part of a Paediatric Investigation Plan and did not receive any Scientific Advice. Non-clinical and clinical data for [Ac-225]-PSMA-62 (LY4181530) are included in the attached Investigator Brochure (IB) version 1.3 and in the IMPD_E-S, sections 2.2 and 2.3. The Reference Safety Information for [Ac-225]-PSMA-62 (LY4181530) is retrievable in the attached IB version 1.3, Section 7.9 (page 54). Rationale for requesting an exemption to requirements of Annex 21: Importation of medicinal products The IMP in our study is [Ac-225]-PSMA-62 Injection, a therapeutic radiopharmaceutical (tRP) with a short shelflife of 5 days + 6 hours. The IMP is manufactured and then immediately shipped in a temperature-controlled shipper from its manufacturing site in Toronto, Canada to study sites in Europe prior to QP release by our QP for the trial, MIAS Pharma Limited. To ensure patient doses of the study drug do not expire prior to dosing on day 4, it is imperative that the IMP reaches study sites as quickly as possible. Therefore, we request an exemption to any requirements of Annex 21 and/or CTR 536/2014 article 61 that would prevent shipping of the IMP directly to study sites in France. In support of our position that there are no quality concerns with direct importation of the IMP to study sites, Eli Lilly & Co. is already conducting a trial of a tRP, EU CTR: 2024-515604-39-00 (SPLASH), in Europe through its recently acquired subsidiary POINT Biopharma. Under SPLASH, the IMP is shipped directly to study sites for immediate administration to patients. We would also like to emphasize that our contract manufacturer, AtomVie Global Radiopharma Inc. have significant experience shipping radioactive drugs from Canada to countries in the European Union. If you require further information, please do not hesitate to contact me. Yours faithfully,

Dans l'ensemble, les données cliniques avec les radioligands ciblés par la PSMA, y compris ceux qui se répartissent avec Actinium 225, soutiennent L'avantage prévu pour les participants à l'étude atteints d'un cancer avancé de la prostate dans Accel. Le risque prévu d'exposition à [AC-225] -PSMA-62 devrait dériver principalement de la livraison de rayonnement au tissu normal basé sur la biodistribution du médicament d'étude et les faibles niveaux d'expression de PSMA Dans les tissus sains tels que le foie, la rate, les tubules proximaux du rein et les glandes salivaires et lacrymales. Les données précliniques avec [AC-225] -PSMA-62 n'ont montré aucun effet de sécurité hors cible et les études de biodistribution n'ont Affiché une absorption rapide dans le rein suivi d'une clairance rénale rapide et de la clairance de tous les autres organes normaux (Voir IB Section 7.1). Les toxicités susceptibles d'être observées sur la base de la littérature existante avec d'autres petites molécules similaires [AC-225] -PSMA Les radioligands sont détaillés dans la section 7.3 de l'IB. Ces risques sont atténués par des revues de données périodiques / ad hoc qui Assurer une prévention, une identification et une gestion adéquates des événements indésirables associés à la PSMA Radioligands. L'évaluation globale des risques / prestations est incluse dans la version 3.1 du protocole attaché, la section 1.3 et dans le IMPD_E-S, section 2.4.6. L'essai clinique n'inclut pas les médicaments aux axillaires ou l'utilisation de dispositifs médicaux ou de dispositifs in vitro.L'essai clinique n'est pas considéré par le sponsor comme un essai clinique à faible intervention. L'essai clinique n'a aucune désignation orpheline. L'essai clinique ne fait pas partie d'un plan d'enquête pédiatrique et n'a reçu aucun conseil scientifique. Des données non cliniques et cliniques pour [AC-225] -PSMA-62 (LY4181530) sont incluses dans l'enquêteur ci-joint Brochure (IB) Version 1.3 et dans l'IMPD_E-S, sections 2.2 et 2.3. Les informations de sécurité de référence pour [AC-225] -PSMA-62 (LY4181530) sont récupérables dans la version IB ci-jointe 1.3, section 7.9 (page 54). Justification pour demander une exemption aux exigences de l'annexe 21: importation de médicaments L'IMP dans notre étude est l'injection [AC-225] -PSMA-62, une radiopharmaceutique thérapeutique (TRP) avec une courte vie de 5 jours + 6 heures. L'IMP est fabriqué puis expédié immédiatement dans une température contrôlée Expéditeur de son site de fabrication à Toronto, au Canada, pour étudier les sites en Europe avant la sortie du QP par notre QP Pour l'essai, Mias Pharma Limited. Pour garantir que les doses du patient du médicament à l'étude n'expirent pas avant l'administration Jour 4, il est impératif que l'IMP atteigne les sites d'étude le plus rapidement possible. Par conséquent, nous demandons un Exemption à toutes les exigences de l'annexe 21 et / ou CTR 536/2014 Article 61 qui empêcherait l'expédition de L'IMP directement pour étudier les sites en France.À l'appui de notre position, il n'y a aucune préoccupation de qualité avec l'importation directe de l'IMP aux sites d'étude, Eli Lilly & Co. mène déjà un essai d'un TRP, UE CTR: 2024-515604-39-00 (Splash), en Europe à travers son Biopharma Point Biopharma récemment acquis. Sous Sclash, le SIM est expédié directement pour étudier les sites pour Administration immédiate aux patients. Nous aimerions également souligner que notre fabricant de contrats, Atomvie Global Radiopharma Inc. possède une expérience significative d'expédition de médicaments radioactifs du Canada pays de l'Union européenne. Si vous avez besoin d'informations supplémentaires, n'hésitez pas à me contacter. Cordialement votre,